Terbinafine Axapharm

Composition

Principes actifs

Terbinafinum ut Terbinafini hydrochloridum.

Excipients

Cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468)*, silice colloïdale anhydre, hypromellose (E464) et stéarate de magnésium.

*1 comprimé de 125 mg contient 1.82 mg de sodium; 1 comprimé de 250 mg contient 3.64 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 125 mg (sécables, pour l’utilisation chez l’enfant) et à 250 mg (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

-Onychomycose (mycose des ongles) causée par des dermatophytes (champignons filamenteux).

-Dermatomycoses et mycoses des cheveux causées par des dermatophytes tels que Trichophyton spp. (par ex. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis et Epidermophyton floccosum.

-Terbinafine Axapharm per os est destiné aux traitement des affections cutanées étendues et sévères dues à des champignons filamenteux (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis et Tinea capitis) ou à des levures du genre Candida (par ex. Candida albicans) – uniquement lorsqu’un traitement oral est jugé nécessaire en raison de la localisation, de la gravité et de l’étendue de l’infection.

Terbinafine Axapharm par voie orale est inefficace contre la candidose vaginale et le Pityriasis versicolor.

Posologie/Mode d’emploi

La durée du traitement est fonction de l’indication et de la gravité de l’infection.

Il faut veiller à ce que le traitement soit pris suffisamment longtemps. Une trop courte durée du traitement et/ou la prise irrégulière du médicament comportent un risque de récidive.

Les comprimés peuvent être fragmentés au niveau de la rainure de fragmentation pour réduire la dose de moitié.

Les comprimés doivent être pris par voie orale avec un peu d’eau, de préférence tous les jours à la même heure. La prise peut se faire indépendamment des repas.

Posologie usuelle

Adultes: 250 mg 1×/jour.

Durée du traitement

Tinea corporis, T. cruris: 2-4 semaines.

Tinea capitis: 4 semaines.

Tinea pedis (atteinte interdigitale, plantaire/type mocassin): 2-6 semaines.

Candidose de la peau: 2-4 semaines.

Onychomycoses causées par des dermatophytes: 6-12 semaines.

Les patients présentant une croissance des ongles plus lente peuvent nécessiter une durée du traitement plus longue.

Atteinte des ongles des mains: une durée de traitement de 6 semaines est suffisante dans la plupart des cas.

Atteinte des ongles des pieds: une durée de traitement de 12 semaines est suffisante dans la plupart des cas.

Il est fréquent que la guérison clinique n’intervienne que quelques mois après des résultats mycologiques négatifs, en cas de mycose des ongles. Cela est dû au fait que l’ongle sain met du temps à repousser.

Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise de comprimés

Si le patient oublie de prendre un/des comprimé(s), il doit le/les prendre dès qu’il s’en aperçoit. Du fait des propriétés pharmacocinétiques de la terbinafine, il ne doit cependant pas prendre la dose oubliée s’il reste moins de 4 heures avant la prise suivante.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Adolescents >40 kg (généralement >12 ans): 250 mg 1× par jour.

Enfants de 20 à 40 kg (5-12 ans): 125 mg 1× par jour.

Enfants <20 kg (généralement <5 ans): comme les expériences contrôlées sont encore peu nombreuses pour ce groupe, le médicament ne devrait être utilisé que lorsqu’aucune alternative thérapeutique n’est disponible et lorsque le bénéfice est supérieur au risque présumé.

L’expérience avec l’administration orale de terbinafine chez les enfants de moins de 2 ans manque, son utilisation chez ce groupe de patients ne peut donc être recommandée.

Patients âgés

Rien ne permet d’affirmer que le patient âgé requiert une posologie spéciale. La présence d’une insuffisance rénale et/ou hépatique est une éventualité dont il faut tenir compte chez le sujet âgé (voir «Insuffisance rénale»).

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’emploi des comprimés de terbinafine chez les insuffisants rénaux. Les comprimés de Terbinafine Axapharm ne sont donc pas recommandés chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Les comprimés de Terbinafine Axapharm sont contre-indiqués chez les patients souffrant de pathologies hépatiques aïgues ou chroniques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Mesures adjuvantes

Afin de prévenir une réinfection par le linge, les chaussettes, les chaussures, etc., une bonne hygiène corporelle et vestimentaire est indispensable.

Contre-indications

-Pathologies hépatiques aiguës ou chroniques.

-Hypersensibilité connue à la terbinafine ou à l’un des excipients de Terbinafine Axapharm comprimés.

Mises en garde et précautions

Terbinafine Axapharm sous forme orale ne devrait être utilisé pour traiter les mycoses que lorsque celles-ci ne peuvent pas être traitées par voie topique.

L’utilisation chez les enfants <20 kg n’est pas recommandée: voir «Posologie/Mode d’emploi».

Fonction hépatique

L’utilisation des comprimés de Terbinafine Axapharm est contre-indiquée en cas de pathologies hépatiques aiguës ou chroniques.

Chez des patients présentant une affection hépatique préexistante, la clairance de la terbinafine peut être réduite de moitié environ (voir «Pharmacocinétique»).

Avant l’instauration d’un traitement par comprimés de Terbinafine Axapharm, la présence d’une affection hépatique préexistante sera recherchée lors d’un examen médical qui comprendra au minimum les dosages de l’ASAT et de l’ALAT. Ainsi, des taux de référence seront simultanément obtenus pour faciliter les contrôles faits durant le traitement.

Une hépatotoxicité peut apparaître chez les patients avec ou sans affection hépatique préexistante. Des contrôles réguliers (toutes les 4 à 6 semaines) des paramètres hépatiques sont donc recommandés. En cas d’élévation des paramètres hépatiques, Terbinafine Axapharm doit être immédiatement arrêté.

De très rares cas d’insuffisance hépatique sévère (dont certains ont eu une issue fatale ou ont nécessité une transplantation hépatique) ont été rapportés chez des patients sous terbinafine comprimés. La majorité de ces patients présentaient une maladie systémique préexistante grave, (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Les patients se voyant prescrire des comprimés de Terbinafine Axapharm doivent être priés d’informer immédiatement leur médecin dès l’apparition des symptômes suivants: nausées persistantes, manque d’appétit, fatigue, vomissements, douleurs dans la région abdominale supérieure droite, jaunisse, urine foncée ou selles décolorées. Les patients présentant de tels symptômes devront arrêter la terbinafine orale et leur fonction hépatique devra être contrôlée immédiatement.

Fonction rénale

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’emploi de terbinafine comprimés chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (clairance de la créatinine <50 ml/min. ou créatinine sérique >300 µmol/l). Son utilisation est donc déconseillée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).

Réactions d’hypersensibilité/réactions cutanées graves

De très rares cas de réactions cutanées graves (par ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS)) ont été rapportés chez des patients traités par terbinafine comprimés. Un syndrome de DRESS peut s’accompagner non seulement de réactions cutanées et d’éosinophilie, mais aussi d’une ou de plusieurs des manifestations organiques suivantes: hépatite, néphrite interstitielle, pneumopathie interstitielle, myocardite, péricardite. Si une éruption cutanée progressive ou d’autres symptômes d’une éventuelle hypersensibilité surviennent, il convient d’interrompre le traitement par les comprimés de Terbinafine Axapharm.

Lupus érythémateux/psoriasis

La terbinafine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un psoriasis ou un lupus érythémateux (cutané ou disséminé) préexistants car des exacerbations ou l’apparition pour la première fois de ces maladies a été rapportée pendant la surveillance post-commercialisation.

Effets hématologiques

De très rares cas de modifications de la formule sanguine (neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez des patients traités par terbinafine comprimés. L’étiologie de ces modifications doit faire l’objet d’une évaluation et il faudra envisager d’adapter éventuellement la posologie de la terbinafine, voire même d’interrompre le traitement par Terbinafine Axapharm comprimés.

Interactions

Des essais in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe l’enzyme hépatique CYP2D6. Les patients traités par des médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP2D6 (comme les antidépresseurs tricycliques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antiarythmiques de la classe 1A, 1B et 1C ou les inhibiteurs de la MAO du type B), doivent être surveillés en conséquence, surtout s’il s’agit de substances présentant une marge thérapeutique étroite (cf. «Interactions»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influences d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la terbinafine

La terbinafine est métabolisée par des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir «Pharmacocinétique»). La clairance plasmatique de la terbinafine peut par conséquent être augmentée par les médicaments inducteurs de ces enzymes et diminuée par les inhibiteurs du CYP450. Lorsque ces produits doivent être administrés simultanément, il y a lieu d’ajuster la posologie de Terbinafine Axapharm comprimés en conséquence.

Inhibiteurs enzymatiques: en association avec la cimétidine, une réduction de 30% de la clairance de la terbinafine et une augmentation de 34% de l’AUC ont été observées.

L’association avec le fluconazole (un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C9) induit une augmentation de 69% de l’AUC et de 52% de la C_max. Des effets similaires peuvent se produire lors d’associations avec d’autres principes actifs inhibant les CYP2C9 et/ou CYP3A4, tels que les antifongiques azolés, les antibiotiques macrolides ou l’amiodarone.

Inducteurs enzymatiques: l’association avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, induit une augmentation de 100% de la clairance de la terbinafine. L’AUC et la C_max ont été respectivement diminués de 50% et 45%.

Influence de la terbinafine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Substrats du CYP2D6: des essais in vitro et in vivo ont par contre démontré que la terbinafine inhibait la voie métabolique par le CYP2D6. Ces observations pourraient avoir une importance pour les substances qui sont métabolisées principalement par cette voie, surtout lorsqu’elles présentent une marge thérapeutique étroite (voir «Mises en garde et précautions»). Cela s’applique p.ex. à quelques représentants des classes suivantes: les antidépresseurs tricycliques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antiarythmiques de la classe 1A, 1B et 1C ou les inhibiteurs de la MAO du type B. Lors de l’administration concomitante de terbinafine, la clairance de la désipramine a diminué de 82% et l’AUC a augmenté d’un facteur 5.

Chez des métaboliseurs rapides du CYP2D6, la terbinafine a augmenté le rapport métabolique du dextrométhorphane/dextrorphane dans l’urine en moyenne d’un facteur 16 à 97. Cela indique que chez les métaboliseurs rapides («extensive metabolizer») du CYP2D6, la terbinafine entraîne un ralentissement du métabolisme des substrats du CYP2D6, de sorte que le métabolisme de ces patients correspond plutôt à celui de métaboliseurs lents («poor metabolizer»).

Substrats d’autres enzymes CYP450: selon les résultats d’essais in vitro et d’études chez des sujets sains, la terbinafine entraîne une inhibition ou une induction négligeables de la clairance de la plupart des médicaments métabolisés par d’autres isoformes du cytochrome P450 (par ex. terfénadine, triazolam ou contraceptifs oraux).

Autres voies métaboliques

La terbinafine a augmenté la clairance de la ciclosporine de 15% (réduction de l’AUC de 13%).

Les éventuelles interactions entre la terbinafine et les anticoagulants courants se trouvant sur le marché suisse n’ont pas été étudiées; dans une étude avec la warfarine aucune interaction n’a été observée.

Une diminution de 21% de la clairance de la caféine administrée par voie i.v. a été induite par la terbinafine.

Les éetudes cliniques n’ont montré aucune influence importante sur la pharmacocinétique du cotrimoxazole (triméthoprime et sulfaméthoxazole), de la digoxine, du fluconazole, de la phénazone, de la théophylline et de la zidovudine.

Grossesse, Allaitement

Les études de reproduction effectuées chez l’animal n’ont révélé aucun risque pour le fœtus, mais on n’a pas fait d’études contrôlées chez la femme enceinte. L’expérience clinique avec les comprimés de terbinafine chez les femmes enceintes est très limitée.

Les comprimés de Terbinafine Axapharm ne doiventpas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Bien que la terbinafine ne passe qu’en faible quantité dans le lait maternel (voir «Pharmacocinétique»), les patientes qui prennent Terbinafine Axapharm devraient s’abstenir d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Le traitement par des comprimés de Terbinafine Axapharm peut toutefois entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et des troubles visuels (voir «Effets indésirables») susceptibles d’affecter l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont survenus au cours des études cliniques et pendant la surveillance post-commercialisation.

Fréquences

«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (comme il s’agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: anémie.

Très rare: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions anaphylactoïdes (y compris angioœdème), apparition précoce et exacerbation d’un lupus érythémateux cutané ou disséminé.

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, réactions de type maladie sérique (incluant éruption cutanée, prurit, urticaire, œdèmes, arthralgies, fièvre et tuméfaction des ganglions lymphatiques).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: perte d’appétit.

Occasionnel: perte de poids (après une dysgueusie).

Quelques cas isolés d’une sévère diminution de l’absorption de nourriture ont été rapportés, conduisant à une perte de poids significative.

Affections psychiatriques

Fréquent: dépression.

Occasionnel: anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquent: maux de tête.

Fréquent: vertiges, dysgueusie pouvant aller jusqu’à une perte du sens du goût, lesquelles sont habituellement réversibles après l’arrêt du traitement.

Occasionnel: paresthésies, hypoesthésie.

Très rare: dysgueusie persistante.

Fréquence inconnue: hyposmie, anosmie (y compris anosmie persistante).

Affections oculaires

Fréquent: trouble visuel.

Fréquence inconnue: vision floue, diminution de l’acuité visuelle.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnel: acouphènes.

Fréquence inconnue: hypoacousie.

Affections vasculaires

Fréquence inconnue: vascularite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: sensation de réplétion, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales légères, diarrhée.

Fréquence inconnue: pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère, cholestase, hépatite, insuffisance hépatique (y compris cas létaux et cas ayant nécessité une transplantation hépatique; voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption cutanée, urticaire.

Occasionnel: photosensibilisation.

Très rare: alopécie, exanthème psoriasiforme ou aggravation d’un psoriasis, éruption cutanée toxique, dermatite exfoliative, dermatite bulleuse, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée.

Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: arthralgie, myalgie.

Fréquence inconnue: augmentation de la CK, rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: épuisement.

Occasionnel: fièvre.

Fréquence inconnue: maladie pseudogrippale.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Quelques cas de surdosages jusqu’à 5 g ont été rapportés: les patients se sont plaints des symptômes suivants après administration: céphalées, nausées, douleurs épigastriques et vertiges.

Le traitement recommandé consiste en l’élimination de la substance active par l’administration orale de charbon actif et, si nécessaire, en un traitement symptomatique de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

D01BA02

Mécanisme d’action

La terbinafine est une allylamine à spectre d’action antifongique lors d’infections de la peau, des cheveux et des ongles dues à des dermatophytes de type Trichophyton (p.ex. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum) ainsi qu’à Microsporum canis et Epidermophyton floccosum; lors d’infections de la peau dues à des levures de l’espèce Candida (p.ex. C. albicans) et lors d’onychomycoses dues à des dermatophytes. Elle exerce une action fongicide sur les dermatophytes, les moisissures et certains champignons dimorphes. Son action sur les levures est fongicide ou fongistatique selon l’espèce.

Pharmacodynamique

La terbinafine intervient très tôt dans la biosynthèse de l’ergostérol fongique. Elle agit par inhibition de la squalène époxydase dans la membrane cellulaire du champion. Il en résulte un manque d’ergostérol et une accumulation intracellulaire de squalène, ce qui entraîne la mort de la cellule fongique.

L’enzyme squalène-époxydase n’est pas dépendante du système cytochrome P450.

Efficacité clinique

En expérimentation animale, à la suite d’administration orale de terbinafine, des concentrations fongicides dans la peau, les cheveux et les ongles sont atteints.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la terbinafine est bien absorbée (>70%). La biodisponibilité absolue à partir des comprimés de Terbinafine Axapharm est, consécutivement à l’effet de premier passage, d’environ 50%. Suite à une dose unique orale de 250 mg, la concentration plasmatique maximale a été de 1.3 µg/ml et a été atteinte en 1.5 h.

La prise concomitante d’une alimentation riche en lipides entraîne un ralentissement de l’absorption et une augmentation de la biodisponibilité d’environ 20%.

État d’équilibre

Lors de l’administration quotidienne de terbinafine, l’état d’équilibre est atteint à env. 70% après 28 jours. Par rapport à l’administration d’une dose unique, le pic de concentration à l’état d'équilibre était en moyenne de 25% plus élevé et l’AUC plasmatique a été augmentée d’un facteur 2.3.

Distribution

La terbinafine est liée à 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de >2'000 l.

La terbinafine s’accumule dans le Strateum corneum lipophile de la peau. Elle est aussi sécrétée dans le sébum. Des concentrations élevées sont également atteintes dans les cheveux, les follicules pileux et les parties de la peau riches en sébum. Des données semblent indiquer que la terbinafine diffuse également dans l’ongle, et ce déjà au cours des premières semaines de traitement.

On ne dispose pas de données suffisantes sur le passage éventuel de la terbinafine dans le placenta. Moins de 0.2% de la dose administrée passe dans le lait maternel.

Métabolisme

La terbinafine est rapidement et complètement métabolisée dans le foie en métabolites inactifs par au moins 7 isoenzymes du CYP, principalement par les isoenzymes suivants: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19.

Élimination

Les métabolites de la terbinafine sont éliminés à raison de 71% dans l’urine et de 22% par les fèces.

À l’état d'équilibre, une demi-vie d’élimination d’env. 30 heures a été mesurée. Une élimination triphasique est cependant décrite dans la littérature, avec des demi-vies d’élimination atteignant jusqu'à 16.5 jours lors d’un traitement à long terme.

Cinétique pour certains groupes de patients

On n’a pas observé de modifications cliniquement significatives de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre liées à l’âge.

Dans des études de dose unique menées sur des patients atteints d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min.) ou présentant une affection hépatique préexistante,la clairance de la terbinafine a été réduite de moitié environ.

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de plus de 2 ans sur l’administration orale à des souris, aucune transformation maligne ou phénomènes anormaux n’ont été mis en évidence à des dosages allant jusqu’à 130 mg/kg (mâles) et 156 mg/kg (femelles) par jour. Dans une étude de carcinogénicité de plus de 2 ans portant sur l’administration orale à des rats jusqu’à la dose maximale de 69 mg/kg/jour, une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques a été observée chez les mâles. Ces modifications, pouvant être associées à la prolifération des péroxysomes, sont à considérer comme spécifiques de l’espèce car ils n’ont pas été observés lors d’études de carcinogénicité conduites sur la souris, le chien et le singe.

Lors d’études sur les singes ayant reçu des doses orales élevées de terbinafine, des irrégularités de la réfraction rétinienne ont été observées (no-observed-effect-level 50 mg/kg). Ces irrégularités étaient en relation avec la présence de métabolites de la terbinafine dans les tissus de l’œil et ont disparu avec l’arrêt de l’administration de la substance. Elles n’étaient pas associées à des modifications histologiques.

Aucune preuve en faveur d’un potentiel mutagène ou clastogène du médicament n’a été apportée par les tests de génotoxicité in vitro et in vivo habituels.

Aucun effet indésirable en rapport avec la fertilité ou d’autres paramètres de la fonction reproductive n’a été observé lors d’études chez le rat ou le lapin.

Une étude de 8 semaines menée chez de jeunes rats a montré, lors de l’administration d’une dose maximale de 100 mg/kg, une légère augmentation du poids du foie chez les femelles; alors que chez de jeunes chiens recevant ≥100 mg/kg/j (AUC environ 13× (mâles) et 6× (femelles) supérieure à celle chez les enfants), des troubles du système nerveux central (SNC) ont été observés chez quelques animaux, dont des crises convulsives isolées. Des résultats similaires ont été observés chez des rats ou des singes adultes lors d’exposition systémique après administration i.v. de terbinafine.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière età température ambiante (15-25 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58452 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 125 mg (sécables, pour l’utilisation chez l’enfant): 14. [B]

Comprimés à 250 mg (sécables): 14 et 28. [B]

Titulaire de l’autorisation

axapharm ag, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Janvier 2021.